Anomali chromosomoque

Génétique

Inactivation du chromosome X

Il correspond environ à 4% du génome avec une taille de 155 Mb. Il y a environ 1100 gènes sur le chromosome X dont 700 connus. 10% des maladies mendéliennes sont dues à une transmission de gènes liés à l’X (300 maladies mendéliennes dont 168 sont dues à 113 gènes identifiés).

La femme est XX, l’homme est XY. Il est donc nécessaire d’avoir un mécanisme de correction de dosage génique pour qu’il y ait un niveau égal d’expression entre l’homme et la femme.

Dans l’espèce humaine, chez la femme, un chromosome X sera inactivé. Mais les gènes du chromosome X actif seront surexprimés, aussi bien chez l’homme que chez la femme, de façon à atteindre un niveau égal d’expression avec les autosomes (qui eux sont toujours par paires et seront toujours tous les deux actifs).

L’inactivation d’un des chromosomes X évite l’expression en double dose des gènes exprimés en simple dose chez l’homme.

L’inactivation précoce d’un chromosome X survient au cours de l’embryogénèse, peu après l’implantation ou lors de l’induction de la différenciation.

L’inactivation se fait au hasard sur l’un des deux X. Le chromosome paternel sera inactivé dans la moitié des cellules, et le maternel dans l’autre moitié.

La transmission de l’X inactif (Xi) se fera de façon stable et clonable aux cellules filles. Donc toutes les cellules filles auront le Xi paternel si la cellule mère avait ce Xi paternel.

[Schéma]

Donc il y a un mosaïcisme cellulaire chez la femme. En effet les allèles maternels seront exprimés dans certaines cellules, et les allèles paternels dans d’autres. Donc il y a une plus grande diversité génique chez la femme que chez l’homme.

[Schéma du chat]

C’est un phénomène épigénétique (modification de l’expression des gènes sans modification de la séquence des nucléotides). Pour cela il y a passage d’un des chromosomes X de l’état euchromatique (actif) au stade hétérochromatique (inactif).

[Schéma] Mais 15% des gènes échappent à l’inactivation. Ils seront donc exprimés à partir des 2 X chez la femme. Ils seront surtout situés dans les régions pseudo-autosomiques : PAR 1 et 2. Ce sont des régions communes au X et à l’Y. Elles permettent l’appariement des chromosomes sexuels au cours de la méïose. Il y a 24 gènes dans PAR 1 et 5 gènes sur PAR 2. Tous les gènes situés dans PAR 1 échappent à l’inactivation.

Ces gènes sont situés principalement sur le bras court de l’X.

Caractéristiques du chromosome X inactif

Il est condensé et visible sur noyau interphasique sous la forme du corpuscule de Barr → nombre de X – 1 (homme XY : 0 ; femme XX : 1 ; femme XXX : 2).

Il est situé en périphérie du noyau (sous la membrane nucléaire). Sa réplication est tardive.

Mise en place de l’inactivation de l’X

Il y a plusieurs étapes :

• Initiation de l’inactivation (étapes de sensing, comptage des X, choix de l’X à inactiver).
• Propagation en cis.
• Stabilisaion et maintien de l’état inactif.

L’initiation de l’inactivation est sous le contrôle de la région XIC (X Inactivation Center). Cette région se situe en Xq13.2 et comprend le gène XIST ( X Inactive Specific Transcript).

Ce gène code pour un ARN polyadénylé non codant non traduit exprimé par le chromosome X inactif.

Chez la souris

On a les gènes Xist et Tsix. Tsix code pour un ARNs antisens non codant non traduit. Il y a une régulation négative de Xist par Tsix et inversement.

[Schéma]

Mais chez l’homme on ne pense pas que le gène Tsix ait un rôle.

Mise en place de l’inactivation de l’X : étapes de sensing

L’initiation de l’inactivation démarre si on a plusieurs chromosomes X. Pour cela 2 locus (Xpr et Tsix) interviennent.

Au tout début de la différenciation, l’appariement transitoire des chromosomes X au niveau du locus Xpr (X – Pairing Region) permet à la cellule de détecter la présence des 2 chromosomes X (étape de sensing). [Schéma]

L’activation du gène Xist (hypothèse : effet transactivateur du locus Xpr sur le gène Xist) provoque une accumulation biallèlique de l’ARN Xist en cis.

Une seconde phase d’appariement des 2 chromosomes X (au niveau du locus Tsix) provoque l’expression monoallèlique de l’ARN Xist (étape de choix et comptage).

Comptage des chromosomes X :

Dans une cellule diploïde, tous les chromosomes X sont inactivés à l’exception d’un seul.

Dans une cellule tétraploïde, 2 chromosomes X restent actifs.

Donc on a 1 X inactif par lot diploïde d’autosomes.

Quel est le rôle de l’appariement de Xpr entre les 2 chromosomes X ?

Choix au hasard d’un chromosome X restant actif :

Un seul X est actif dans la cellule. Quel est le rôle de l’appariement de Tsix entre les 2 chromosomes ? Y a-t-il intervention d’un facteur « bloquant » ou autres ?

[Schéma]

Transcription de Xist dans les cellules ES XX murines au cours de la différenciation

[Schéma]

[Schéma]

Mise en place de l’inactivation de l’X : propagation

[Schéma] Accumulation d’ARN Xist par le chromosome Xi. La propagation bidirectionnelle vers les deux bras du chromosome X grâce aux séquences LINEs. Au final, tout le chromosome Xi est recouvert par l’ARN Xist.

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