TNF alpha

                                                                                                                     [pic 1]

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DES SCIENCES RABAT

Présenté par : Khaoula

Groupe: A0201

                 Année universitaire   : 2019/2020               

SOMMAIRE :

1 -Introduction ;

2- La structure du TNF alpha ;

3 -La biosynthèse du TNF alpha ;

4 -L’aspect physiopathologique ;

5-L’aspect pharmacologique ;

6-L’activité biologique du TNF ;

7-Les récepteurs du TNF-α ;

8-Conclusion ;

9-Bibliographie ;

1-Introduction :

L’appellation TNF (tumor necrosis factor-alpha) regroupe 3molécules: le TNF-α et les lymphotoxines α et β. Découvert en 1975, le TNF-α a été décrit comme une substance d’origine macrophagique capable de provoquer la nécrose hémorragique de tumeurs solide. Il a simultanément été identifié sous le nom de cachectine dans un modèle expérimental de lapin infecté par Trypanosoma brucei. L’identité de ces substances est apparue lors du clonage du gène, en 1985 par Anthony Cerami et ses collaborateurs qui ont pu notifier qu’un haut degré d’homologie existait entre la séquence N-terminale de la cachectine et la séquence N-terminale du TNF-α, de plus  la cachectine et le TNF-α ont tous montré une importante activité de suppression de l’expression de la lipoprotéine lipase (LPL) .En conséquence de ces recherches, TNF-α a été appelé cachectine.

               [pic 2]       

      2-La structure de TNF-α :

Le TNF-α est une cytokine qui intervient dans le processus inflammatoire et les réactions immunitaires .C’est une glycoprotéine de 185 acides aminés, obtenue par clivage d’u précurseur de 212 acides aminés se trouvant à la surface de macrophages ou de fibroblastes. Le TNF- sous sa forme native est un homotrimére d’une masse moléculaire de 52k Da. Chaque sous-unité est composée de deux feuillets antiparallèles. Ces sous-unités sont reliées de manière « tête-bêche ». Le feuillet accessible (partie externe) est riche en résidus hydrophiles alors que le feuillet interne est lui hydrophobe et contient le segment C-terminal localisé à proximité de l’axe central du trimère. Les acides aminés impliqués dans la fixation aux récepteurs se situent des deux côtés de chaque « crevasse » présente entre les sous-unités. Cette structure suggère que le TNF- fonctionne par fixation de 3 molécules réceptrices.

[pic 3]Figure 1 : structure cristalline du TNF alpha sous sa forme native    homotrimérique.

 Il a été démontré que ces trimères sont déjà assemblé lors du transport du TNF alpha à la surface cellulaire .Ce trimère soluble tend à se dissocier à des concentrations inférieures au nano molaire, perdant alors son activité biologique.

[pic 4]

Figure2: Représentation schématique de la voie de sécrétion du TNF-α. Passage du TNF-α du réticulum endoplasmique à la surface membranaire.

Le TNF-α est transporté jusqu’à la surface membranaire où il peut être clivé par l’enzyme de conversion du TNF-α (TACE) pour être libéré sous sa forme soluble.

3-La biosynthèse du TNF-α :

Le TNF- est principalement produit par les macrophages mais également par un large spectre de types cellulaires tels que les cellules lymphoïdes, les fibroblastes ou les cellules du tissu neuronal. De grandes quantités de TNF sont produites en réponse à la stimulation par les lipopolysaccharides (LPS) ou par d’autres produits bactériens comme l’enterotoxine B. La biosynthèse de TNF est également modulée par les médiateurs de l’inflammation, notamment l’IL-1 et l’IL-2, le TNF- lui-même, le GM-CSF, M-CSF ainsi que de nombreux autres mediateurs.

[pic 5]

Figure 2 : Représentation schématique des différentes étapes menant à la biosynthèse et au relargage du TNF alpha par les monocytes suite à une activation par le LPS.

Il a ainsi était possible d’identifier et de décrire le complexe de reconnaissance au LPS.Le récepteur impliqué dans cette transduction de signal est le Toll-like Receptor 4 (TLR4), qui est impliqué dans l’immunité innée.

Le récepteur TLR4 reconnait un complexe LPS-LBP-CD14 qui va ensuite activer les voies de signalisation intracellulaires menant à la biosynthèse de TNF.

*Les voies NFkB et MAPK sont des voies qui  mènent à l’activation de la transcription du gène du TNF.

4-L’aspect physiopathologique:

Le TNFα est libéré par des leucocytes, l'endothélium et d'autres tissus généralement en réponse à une lésion, et/ou lors d'une infection. Sa libération est stimulée par plusieurs autres médiateurs, comme l'interleukine 1 ou l'endotoxine bactérienne. Il possède plusieurs actions sur divers organes et systèmes, généralement en coopération avec les interleukines 1 et 6 :

*Effets sur l'hypothalamus : Stimulation du complexe hypothalamo-hypophysaire, via la libération de corticolibérine, suppression de l'appétence, faim (d'où son nom historique de « cachectine », son action a été rattachée à la perte de poids sévère observée lors de processus pathologiques, cancéreux en particulier). Son rôle dans les vomissements est associé à une catastrophe sanitaire : la thalidomide, molécule anti-TNF mais aussi tératogène, a été utilisée contre les vomissements associés à la grossesse, entraînant une vague de nombreuses malformations chez les nouveau-nés, avant d'être interdite.

...