Cours Pharmacologie

PHARMACOLOGIE

1) Pharmacodynamie

¤ Introduction

Il s’agit du mode d’interaction des médicaments et leurs effets.

Trois grandes notions sont à retenir pour les médicaments :

-Proportionnalité : entre la concentration et l’effet.

-Interaction : entre le médicament et la cible (agoniste, antagoniste, partiel, total,…).

-Amplification : de la réponse fonctionnelle par rapport à la réponse du récepteur du médicament.

A) Ligands-récepteurs

¤ Système amplificateur

C’est la suite de mécanismes qui va faire que la fixation du médicament à son récepteur a une réponse biochimique importante. Elle passe par les protéines G, les enzymes effectrices, les kinases et les protéines qu’elles activent.

¤ Proportionnalité

Le rapport entre la concentration et l’effet est proportionnel, mais non linéaire. C’est expliqué à l’échelle cellulaire par le « couplage fonctionnel » qui est une somme de systèmes cellulaires de non proportionnalité et par la régulation du récepteur (up/down-regulation). Mais aussi à l’échelle organique par la libération de médiateurs et la présence de différentes populations cellulaires dans le même organe. Finalement, à l’échelle de l’organisme, des régulations se font de manière neuro-hormonales.

¤ Type de réponse

Elle peut être de deux types :

-Quantale : comptage d’évènements induits par le médicament et qui n’ont que deux alternatives (oui ou non).

DE50 : dose qui protège 50% de la population.

-Graduelle : on quantifie la réponse du sujet en fonction d’une dose variable de médicament.

¤ Agonistes

Un agoniste provoque la même réponse que la substance physiologique.

Son activité et son affinité sont mesurables.

Il peut être soit entier soit partiel en fonction de son efficacité (si son effet maximal est proche de celui du ligand physiologique, il est entier). Un agoniste partiel est équivalent à un antagoniste s’il est utilisé en présence d’un agoniste entier.

Sa puissance est variable (elle est forte si son effet est presque maximal à faible dose).

Courbe physiologique

Agoniste de forte efficacité mais de faible puissance, son activité intrinsèque est de 1

Agoniste de faible efficacité mais de forte puissance, son activité intrinsèque est d’environ 0,6

¤ Antagonistes

Un antagoniste se lie au récepteur de la substance physiologique sans l’activer et empêche ce ligand de l’activer.

L’activité intrinsèque d’un agoniste est nulle (sa fixation au récepteur n’entraîne pas de réponse).

Un antagoniste peut être soit compétitif (se fixe au site de l’agoniste et ne modifie pas son effet maximal), dit surmontable, ou non compétitif (empêche la liaison de l’agoniste sans se lier à son site, c’est la modulation allostérique), dit insurmontable. Il peut aussi être fonctionnel en agissant au niveau biochimique.

¤ Critères de liaison

Il y a quatre critères qui vont prouver qu’il y a une liaison spécifique récepteur-ligand :

-L’affinité : mesurée grâce au Kd, elle dépend des concentrations. Elle est différente in vivo et in vitro.

-La saturabilité : le nombre se sites spécifiques est limité, la courbe est donc une sigmoïde.

le nombre de sites non spécifiques n’est pas limité, la courbe est donc linéaire.

-La réversibilité : la liaison entre le ligand et son récepteur est réversible, ce qui signifie qu’elle est non covalente

et que le ligand libéré sera identique qu’à celui d’origine.

-Stéréospécificité : l’isomère actif est lévogyre.

Pour définir le récepteur, il faut définir ces quatre critères, comparer l’effet in vivo et in vitro et s’assurer de la cohérence entre les effets et les organes concernés.

B) Techniques d’études

¤ DE50 / pD2

-DE50 : c’est la dose nécessaire à induire 50% de l’effet maximal.

Il renseigne sur l’affinité et la puissance.

-pD2 : il est égal à –log(DE50) et est plus facile à utiliser.

¤ CI50 / pA2

-CI50 : c’est la dose d’antagoniste nécessaire à inhiber 50% de l’agoniste.

-pA2 : il est égal à –log(CI50) et est plus facile à utiliser. Plus il est élevé, plus l’affinité pour l’antagoniste est

grande. On le compare dans des tissus différents pour connaître l’action des médicaments sur les organes.

¤ Etude de liaison

On utilise des préparations sub-cellulaires (membranes) qu’on met dans des tubes dans lesquels on verse une quantité croissante de ligand radioactif, ce qui nous donne la liaison totale (le ligand se lie à tous les sites). Parallèlement, on met les mêmes préparations en présence de ligand froid puis on y ajoute le ligand radioactif en concentrations croissantes, ce qui nous donne la liaison non spécifique (tous les sites spécifiques sont déjà saturés par le ligand froid).

Il suffit de soustraire la courbe de liaison non spécifique à la courbe de liaison totale pour obtenir la courbe de liaison spécifique.

...