Mutations du gène HFE1

. D’autres mutations du gène HFE1 existent (H63D, S65C, moins fréquentes).

Tableau 1 : Prévalence des maladies génétiques en France.

Hémochromatose génétique HFE1

3/1 000

Hypercholestérolémie familiale

1/1 000

Mucoviscidose

1/3 500

Hypothyroïdie congénitale

1/4 000

Myopathie de Duchene

1/10 000

Phénylcétonurie

1/15 000

L’HH est la maladie génétique la plus fréquente en France.

Mécanisme de la surcharge en fer :

Ces mutations génétiques sont responsables de la disparition de l’hepcidine (hormone du fer) qui règle l’absorption du fer au niveau du tube digestif. 

En effet, un sujet normal possède une réserve de 5 g de fer, répartis entre l’hémoglobine des globules rouges, la myoglobine des muscles, le ferritine et l’hémosidérine contenue dans le foie, la moelle osseuse (fig. 1). Tous les jours, 20 mg de fer sont apportés par l’alimentation, mais seuls 1 à 2 mg sont absorbés grâce à l’hepcidine, le reste est rejeté dans le tube digestif, la sueur, l’urine. Ce fer absorbé est transporté par une protéine, la transferrine, chargée à 30% de sa capacité, jusqu’à la moelle osseuse où il entre dans la composition de l’hémoglobine. Sur ce fer de l’hémoglobine se fixe l’oxygène des poumons. 

Chez les patients atteints d’HH, l’absence d’hepcidine du fait de l’anomalie génétique, fait que 5 à 8 mg sont absorbés tous les jours. La transferrine transporte donc une plus grande quantité de fer (80 à 100%), on dit qu’elle est saturée à 80-100%. Le fer absorbé en excès s’accumule tous les jours un peu plus dans tous les organes (foie, pancréas, cœur, articulations…) et les détruit petit à petit. De ce fait, le taux de ferritine (qui représente le stock de fer) augmente au fur et à mesure et passe de 300 ng/ml à 1 000 ng/ml, puis 3 000, 5 000…avec l’âge, ce qui correspond à une surcharge en fer de 10 à 40 g qu’il faudra faire disparaître par des saignées. En effet, contrairement aux autres métalloïdes, le fer qui a pénétré dans l’organisme ne ressort jamais. Il n’y a pas de régulation du métabolisme du fer d’où la maladie (fig. 2).

L'hémochromatose génétique est la plus fréquente des maladies héréditaires. Elle touche préférentiellement les sujets d'origine nord-européenne, où le taux de prévalence dans la population générale est estimée entre 1 et 4 pour mille.

C'est une maladie autosomique récessive responsable d'une accumulation progressive de fer dans les différents tissus de l'organisme, notamment le foie, le pancréas et le coeur. Cette surcharge en fer est consécutive à une hyperabsorption intestinale du fer alimentaire.

Le principal gène responsable de cette affection, identifié en 1996, est le gène HFE situé sur le bras court du chromosome 6.

Après une phase de latence clinique, l'hémochromatose génétique se caractérise par un grand polymorphisme clinique, et les complications sont : un diabète, une cirrhose hépatique, une cardiomyopathie et des arthropathies.

Physiopathologie de la maladie

- l'excès de fer tissulaire a un rôle diabétogène. En effet, l'accumulation intracellulaire du fer provoque un dysfonctionnement des hépatocytes et des cellules bêta du pancréas causant des troubles du métabolisme du glucose et de l'insuline.

- une toxicité du fer sur les chondrocytes et la plaque cartilagineuse pourraient expliquer la pathogénie des atteintes musculaires de l'hémochromatose génétique

- l'accumulation intratissulaire de fer se fait préférentiellement au niveau de l'épicarde et il se constitue progressivement une cardiomyopathie hypertrophique aux dépens du ventricule gauche.

L'atteinte cardiaque serait moins fréquente que le diabète ou la cirrhose.

Caractéristiques génétiques associées à l'hémochromatose

L'hémochromatose génétique est une maladie autosomique récessive. Le gène impliqué dans le déterminisme de la maladie est le gène HFE localisé sur le bras court du chromosome 6. Son analyse a montré que les deux principales mutations décrites dans le gène HFE remplacent un acide aminé sur la protéine :

- la mutation 845A ou bien encore Cyst282Tyr ou C282Y. Elle concerne le remplacement d'une base guanine par une base adénine en position 845 dans l'exon 4. Elle résulte de la substitution d'une cystéine par une tyrosine en position 282 de la protéine transcrite.

- la mutation H63D. Il s'agit d'une substitution d'une base cytosine par une base guanine en position 187 dans l'exon 2, conduisant au remplacement d'une histidine par un acide aspartique en position 63 de la protéine transcrite.

Les patients souffrant d'hémochromatose peuvent présenter différents profils génétiques : homozygotie C282Y, hétérozygotie C282Y, homozygotie H63D et hétérozygotie H63D. Il existe aussi des sujets hétérozygotes composites C282Y/H63D et des sujets malades qui ne sont porteurs d'aucune mutation.

Le génotype C282Y homozygote est largement majoritaire.

Hémochromatose juvénile

Il existe une autre forme d'hémochromatose génétique : l'hémochromatose juvénile.

- Elle débute avant l'âge de 30 ans et atteint de manière égale les hommes et les femmes.

- Elle est rare (seulement 100 cas ont été rapportés).

- D'un point de vue clinique, elle est grave : insuffisance gonadotrope et myocardiopathie évolutive nécessitant souvent une

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