Td Immunologie

TD 2: Propriétés et fonctions communes aux cellules phagocytaires :

Contrairement aux lymphocytes B et T, les cellules de l’immunité non spécifique ou naturelle n’ont pas de récepteur spécifique pour l’antigène (pas d’Ig membranaire ni de TCR et donc pas de mémoire de l’antigène) et sont incapables de proliférer en périphérie (à l’exception d’une sous-population de cellules NK). Disponibles en grand nombre avant toute immunisation, elles peuvent agir rapidement par l’un et/ou l’autre des 3 mécanismes suivants:

- phagocytose

- cytotoxicité

- libération de médiateurs de l’inflammation aiguë

Les cellules de l’immunité non spécifique (ou naturelle) sont les polynucléaires neutrophiles (PNN) et éosinophiles (PNE), les cellules monocyto-macrophagiennes et les cellules NK (Natural Killer). Accessoirement, les polynucléaires basophiles (PNB), les mastocytes et les plaquettes participent aux défenses immunitaires non spécifiques. Comme les lymphocytes, ces cellules dérivent toutes de cellules souches hématopoïétiques.

A) Propriétés et fonctions communes aux cellules phagocytaires

1) Origine

Les cellules phagocytaires (PNN et M) dérivent d’un précurseur médullaire commun dont la détermination à partir de la cellule souche myéloïde dépend du GM-CSF (Granulocyte Monocyte Colony Stimulating Factor).

2) Adhésivité

In vivo, les cellules phagocytaires adhèrent aux cellules endothéliales et aux bactéries. In vitro, elles adhèrent aux surfaces de verre et de plastique. L’adhésivité des cellules phagocytaires aux cellules de l’endothélium vasculaire est indispensable au processus de diapédèse (migration à travers la paroi vasculaire vers les tissus périphériques) (voir TD suivant).

L’adhésivité aux bactéries est indispensable à la phagocytose. Elle fait intervenir des récepteurs pour les lectines de la paroi bactérienne tels que le MFR (Mannosyl-Fucosyl-Receptor) et le CD14 (récepteur pour le complexe LPS–LPS-Binding protein ).

3) Mobilité

Les phagocytes sont des cellules extrêmement mobiles caractérisées par leur capacité à former des pseudopodes et de quitter les vaisseaux sanguins (diapédèse) pour accéder très vite au site de l’infection. En l’absence de stimulus, le déplacement des cellules phagocytaires se fait au hasard dans toutes les directions. En présence de certains agents dits chimiotactiques tels que des peptides d’origine bactérienne, des cytokines de la famille de l’interleukine 8 (IL8, MCP-1...), l’anaphylatoxine C5a libérée lors de l’activation du complément, le leucotriène B4 (LTB4) ou le PAF (facteur d’agrégation plaquettaire), la mobilité des phagocytes est considérablement accrue et devient orientée en direction de l’agent stimulant.

4) La phagocytose

La phagocytose désigne la faculté qu’ont certaines cellules de capter, internaliser et, dans la majorité des cas, dégrader des particules inertes ou viables d’une taille ~~ 100 nm. Cette variété d’endocytose est désignée pinocytose pour les substrats de taille < 100 nm. Chez les mammifères, la fonction de phagocytose est partagée par deux variétés de leucocytes : les polynucléaires neutrophiles (PNN) et les monocytes-macrophages (M~D).

La phagocytose se déroule en trois étapes :

1 - adhésion de la cellule phagocytaire au substrat à phagocyter,

2 -ingestion ou internalisation du substrat à l’intérieur d’un phagosome,

fusion phagosome-lysosome aboutissant généralement à la destruction (ou dégradation) du substrat phagocyté. Certains micro-organismes peuvent toutefois persister et/ou se multiplier à l’intérieur du phagocyte par résistance et/ou échappement à ses effecteurs microbicides.

La phagocytose est grandement facilitée par l’opsonisation (opsonen en grec : préparer la nourriture) préalable de la particule ou du micro-organisme à phagocyter par des Ac spécifiques de classe IgG et/ou par des fractions du complément (C3b, C4b ou C3bi). En effet, les cellules phagocytaires expriment à leur surface chacun des trois récepteurs pour le fragment Fc des IgG (FcyRI, FcyRII et FcyRIII), ainsi que le récepteur pour le C3b et le C4b (C3b-R ou CR1), et les récepteurs pour le C3bi (C3bi-R : CR3 et CR4).

L’opsonisation renforce l’adhésion de la cellule phagocytaire au substrat et facilite son ingestion et sa dégradation (fusion phagosome-lysosome).

Les systèmes moléculaires effecteurs de l’activité lytique des cellules phagocytaires relèvent de 2 types de mécanismes :

- mécanismes oxygène-dépendants faisant intervenir l’explosion respiratoire, processus métabolique aboutissant à la génération de radicaux oxygénés libres toxiques (anion superoxyde O.2- , radical hydroxyle OH., peroxyde d’hydrogène ou eau oxygénée H2O2..) à partir de l’oxygène moléculaire par le complexe NADPH-oxydase. Avec les ions chlorure, le peroxyde d’hydrogène est converti en hypochlorite ClO-, agent actif du blanchiment ménager hautement toxique pour les microbes. D’un autre côté, l’oxyde nitrique NO, puissant agent antimicrobien produit par la NO-synthétase à partir de l’arginine et de l’oxygène moléculaire en présence de NADPH, peut se combiner avec l’anion super oxyde et les radicaux hydroxyles pour donner des substances anti-microbiennes encore plus puissantes.

- mécanismes indépendants de l’oxygène et faisant intervenir l’acidification de la vacuole de phagocytose et surtout l’activité lytique des enzymes microbicides (lysozyme et autres hydrolases, élastase, cathepsine G et autres protéases), d’une part et le pouvoir bactéricide, indépendant de leur éventuelle activité enzymatique, des protéines cationiques encore appelées protéines antibiotiques (défensines, cathepsine G ... ) d’autre part. L’importance de la NADPH-oxydase et des radicaux oxygénés toxiques qu’elle génère dans l’immunité anti-infectieuse est démontrée par la gravité des infections bactériennes répétées observées chez les enfants atteints de granulomatose septique chronique ou CGD : affection héréditaire liée à un déficit génétique fonctionnel de la NADPH -oxydase.

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