Étude de toxicité animale ou expertise toxicologique

ÉTUDE DE TOXICITÉANIMALE ou Expertise toxicologique= charnièreobjectif: évaluer le risque thérapeutique pour l’homme

1. Toxicité aiguë = administration unique

2. Toxicité subaiguë = administration réitérée

3. toxicité chronique

4. Reproduction, altération de la fécondité

5. cancérogenèse

6. Mutagenèse

Les essais toxicologiques représentent la charnière entre les autres études précliniques, principalement pharmacodynamiques et les essais cliniques. Ils doivent tenir compte des connaissances acquises chez l’animal et évaluer au mieux le risque thérapeutique chez l’homme malade. Le toxicologue doit définir, d’une part la limite de l’innocuité du produit et, d’autre part, les organes ou fonctions atteints lorsque la dose devient toxique. Pour ce faire, la réglementation internationale, ou pour le moins européenne, impose des études sur l’animal selon des protocoles bien définis, conformes aux BPL qui assureront la reproductibilité des essais. Différentes étapes standardisées sont prévues :

1) Toxicité après une administration unique (toxicité aiguë) : Elle se définie comme l’étude quantitative et qualitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d’une administration unique de la substance ou des substances actives contenues dans le médicament. L’essai doit être conduit sur au moins deux espèces de mammifères de souche identifiée. Au moins deux voies d’administration doivent être utilisées, l’une identique à celle prévue chez l’homme, la deuxième garantissant une exposition systémique au médicament. La durée des essais ne peut être inférieure à 7 jours, elle est généralement de 14 jours ; elle doit, dans tous les cas, être suffisante pour mettre en évidence des perturbations au niveau des tissus ou des organes atteints. Une évaluation quantitative approximative de la dose léthale 50 (DL50) : dose qui entraîne 50 % de mortalité, doit être effectuée chez les espèces appropriées. Les relations entre les doses et les effets doivent être étudiées, sans qu’une grande précision ne soit exigée. Le moment d’apparition et les circonstances de toutes les morts doivent être notés et tous les signes de toxicité décrits séparément pour chaque animal. Tous les animaux soumis au produit doivent être autopsiés. Ces études peuvent donner une indication sur les conséquences d’un surdosage aigü chez l’Homme. Elles sont utilisées dans la mise en place des études de toxicité par administration répétée chez l’animal.

2) Toxicité par administration réitérée (toxicité subaiguë et toxicité chronique) : Le but de ces études est de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la (des) substance(s) active(s) du médicament à étudier et d’établir les conditions de l’apparition de ces altérations en fonction de la posologie et des rythmes d’administration.

Deux épreuves doivent être réalisées :

l’une à " court terme ", d’une durée de 2 à 4 semaines ;

l’autre à " long terme ", 3 à 6 mois voire davantage en fonction de la durée du traitement chez l’homme. Cette épreuve ayant pour but de quantifier les limites d’innocuité du produit pour l’espèce traitée.

Ces essais doivent être effectués sur deux espèces de mammifères dont l’une n’appartient pas à l’ordre des rongeurs. Le choix de la ou des voies d’administration doit être fait en fonction de celle(s) de l’exposition chez l’homme et des caractéristiques de la résorption du produit. Les doses choisies doivent être justifiées. La dose la plus élevée doit être choisie pour faire apparaître des effets nocifs, la dose inférieure pour situer la limite de tolérance du produit pour les espèces traitées. Pour les médicaments qui seront administrés à dose unique chez l’homme, une étude de toxicité à court terme sera légalement suffisante. Les effets toxiques sont appréciés par des observations cliniques quotidiennes et/ou hebdomadaires : comportement, poids, consommation de nourriture, de boisson, signes cliniques divers ; des examens de laboratoire : hématologie, biochimie sanguine, examen urinaire, autopsie, histologie tous les 3 mois. Ces examens sont choisis en tenant compte de l’espèce utilisée et des connaissances scientifiques sur le produit.

3) Examen de la fonction reproductrice : Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître des éléments faisant soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations dans la fécondité mâle ou femelle, la fonction reproductrice doit être contrôlée de manière adéquate.

4) Toxicité embryofoetale et toxicité périnatale : Ces études ont pour but d’examiner les phénomènes toxiques, notamment tératogènes,

...