Thrombose Veineuse Expérimentale Chez Le Rat

La présente demande concerne des compositions et méthodes pour le traitement de pathologies respiratoires. Elle concerne également des compositions et méthodes permettant de réguler la perméabilité paracellulaire de Pépithélium pulmonaire. Les compositions et méthodes de l'invention reposent notamment sur l'utilisation d'agents ou de conditions modulant la tension du cytosquelette des cellules épithéliales pulmonaires. L'invention est utilisable pour le traitement préventif ou curatif de pathologies variées, telles que asthme, allergies, maladies obstructives, etc., chez les mammifères, notamment les humains.

L'épithélium pulmonaire est le centre d'échanges très importants entre le milieu extérieur et l'organisme. Ces échanges peuvent s'effectuer soit à travers les cellules de l'épithélium, soit par des réseaux parallèles. Ainsi, le transport d'eau ou d'électrolytes, ou encore l'absorption de petites molécules (poids moléculaire généralement inférieur à 1000 Da environ) au niveau de la muqueuse gastrique, intestinale ou colique, s'effectue par voie transcellulaire, à travers les cellules épithéliales ou enterocytes. Par contre, l'absorption de grosses molécules et le passage de toxines ou de cellules immunitaires se fait principalement par voie paracellulaire, au niveau de «jonctions serrées », qui sont disposées entre les cellules épithéliales.

Les jonctions serrées épithéliales (ou « tight junction », « TJ ») sont des structures de liaison entre les cellules bordant les épithéliums muqueux (tube digestif, poumons). Ces structures assurent et contrôlent le transport trans- épithélial paracellulaire, de l'extérieur vers la sous-muqueuse, de macromolécules variées (irritants, microorganismes). Ces structures permettent également la migration de cellules immunitaires (e.g., immunocytes) vers l'extérieur. Les jonctions serrées sont des structures souples constituées d'un assemblage complexe de protéines transmembranaires (occludines, claudines) et de protéines cytoplasmiques (protéines zona ocludens ZO-1, ZO-2, ZO-3, protéines AF7, cinguline ou 7H6, etc.), variable selon les épithéliums considérés, qui sont associées à des éléments du cytosquelette (filaments de myosine, d'actine, etc.). En outre, des agents désorganisant le cytosquelette d'actine ont été montrées comme augmentant l'activité de la NO synthase dans les cellules endothéliales (WO00/03746).

Dans des conditions physiologiques, le degré d'ouverture « partielle » de ces jonctions serrées permet au système immunitaire local d'être renseigné sur la nature ou sur la « qualité » du contenu des voies aériennes.

Si l'épithélium intestinal et la structure des jonctions serrées de celui-ci ont été étudiés dans l'art antérieur, il existe aujourd'hui moins d'informations concernant l'épithélium pulmonaire et le fonctionnement de ses jonctions serrées.

Le processus de sensibilisation aux allergènes est un facteur de risque très important dans le développement des allergies et de l'asthme. Toutefois, les mécanismes par lesquels des allergènes sont capables d'initier le phénomène de sensibilisation ne sont pas clairement documentés in vivo. Lorsque des allergènes sont inhalés, ils entrent en contact avec la paroi épithéliale pulmonaire qui empêche leur introduction dans l'organisme et leur mise en contact avec les cellules de l'immunité. Toutefois, pour qu'une sensibilité se développe, cela implique que certains allergènes sont capables de traverser cet épithélium pour interagir avec les cellules

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