L'apoptose

L’apoptose, Christine Varon:

1. Définition de l’Apoptose :

On pensait au début que la mort cellulaire ne peut résulter que de phénomènes non programmées puis on s’est aperçue dans les années 1972 que l’apoptose peut être programmée de manière naturelle, en particulier pour la métamorphose et le cycle cellulaire.

L’apoptose signifie chute programmée des feuilles à l’automne. On peut parler de suicide cellulaire, mort cellulaire programmée.

Les principaux éléments qui permettent de distinguer l’apoptose de la nécrose sont que la nécrose est une mort désordonnée tandis que l’apoptose est induite en réponse à un signal et c’est un mécanisme hors de l’eau.

L’apoptose est induite de manière programmée au cours du vieillissement, du développement embryonnaire, en réponse à des maladies ou infections et peut intervenir de manière accidentelle suite à des agressions. La cellule se détache des cellules voisines, elle s’isole s’arrondit et se condense. On va avoir une lobulation de l’enveloppe nucléaire qui s’accompagne d’une condensation du cytoplasme et condensation décondensation de la chromatine.

On a ensuite une fragmentation du noyau et de la cellule sans rupture de la membrane plasmique, ces corps apoptotiques sont phagocytés par les cellules voisines. On a une élimination de la cellule en moins d’une heure et comme il n’y a pas eu de libération dans le milieu extracellulaire de produits il n’y a pas de réponse inflammatoire.

A l’inverse la nécrose intervient différemment, elle peut être induite en réponse à des maladies ou infections ou même des traumatismes, empoisonnement et en réponse à l’ischémie. La cellule va gonfler, l’ADN va être dégradé de manière aléatoire avec une rupture de la membrane plasmique et une libération du contenu cytoplasmique dans le milieu extracellulaire qui induit une inflammation qui contribue à la cicatrisation du tissu.

Au cours du développement l’apoptose joue un rôle primordial :

1. Rôles dans l’embryogenèse par élimination de tissu :

- à la sculpture de l’embryon.

-élimination de tissus ancestraux

-élimination de structures nécessaires à un sexe et pas à l’autre (Canal de Muller)

-élimination de structures nécessaires à un stade et pas chez l’adulte (métamorphose larvaire)

On a tout plein de cellules et certaines doivent être éliminées.

1. Création d’orifices : tube neural
2. Contrôle nombre de cellules neuronales
3. Apoptose des cellules anormales.

Pour le système immunitaire l’apoptose joue un rôle primordial :

1. Sélection thymocytes
2. Mécanisme de défense de l’organisme : une cellule détectée comme anormale, antigènes anormaux. Des signaux induisent l’apoptose des cellules par différentes voies.

1. Élimination des lymphocytes en surnombres après réaction immunitaire.

Dans d’autres cas, l’apoptose peut jouer un rôle primordial :

1. Régression mammaire suite à l’allaitement
2. Renouvellement de l’épiderme

1. Mécanismes moléculaires de contrôle de l’apoptose :

Les bases moléculaires de l’apoptose ont été identifiées par deux équipes celles de de Horvitz et Montalcini.

Le modèle d’étude Caenorhabditis elegans est un ver de 1 mm de long, dont le génome a été séquencé en 1999, 1 million de Pb qui code pour 15 à 20 000 gènes. Une larve de 1090 cellules avec une élimination de 131 cellules par apoptose, identification de 11 gènes régulateurs clé de l’apoptose, gènes de suicide cellulaires.

Ced-3 intervient à la fin du développement embryonnaire pour contrôler la disparition des 131 cellules. Ced-9 est exprimé dans les 959 cellules adultes et inhibent Ced-3 pour ne pas qu’elle tue les 959 cellules adultes. Ceux sont des gènes exprimés en cascade.

Ced-4 active Ced-3.

Ced-9 (anti apoptotique) inhibe Ced-4.

On a des protéines anti apoptotiques et pro apoptotiques.

Les caspases : ce sont des cystéines protéases qui clivent des protéines cibles au niveau d’un résidu aspartate. Les caspases effectrices clivent les substrats et en amont les caspases initiatrices qui activent les caspases effectrices. Elles s’activent les unes après les autres.  Il en existe 13 avec une 14 découverte plus récemment.

La conversion en caspase active mature nécessite deux clivages. On obtient un hétéro dimère P10 P20 associé à un autre hétéro dimère P10 P20. On a une cascade d’activation des caspases. La caspase 3 est une caspase effectrice. BID est un pro apoptotique. Le cytochrome c est un médiateur essentiel qui s’associe à Apaf 1 pour donner la procaspase 9 en caspase 9 active qui fait passe la procaspase 3 en caspase 3 active.

On a une voie intrinsèque et une voie extrinsèque.

Les signaux extracellulaires ou intra cellulaires qui conduisent à l’activation des caspases peuvent être du stress, des mutations au niveau de l’ADN, le système perforine. Les caspases initiatrices sont activées. Les caspases effectrices activent les nucléases qui induisent les corps apoptotiques.

Déclenchement de l’apoptose :

1. Voie perforine granzyme : elle est induite par les lymphocytes cytotoxiques dès qu’ils auront détecté une cellule présentant un antigène du non soi. Augmentation du calcium intracellulaire, induction d’une exocytose, libération de perforine dans l’espace intercellulaire pour s’assembler dans la membrane de la cellule cible, polymérisation des monomères de perforines et formation de pores cylindriques pour le passage de granzyme responsable de l’induction de la caspase initiatrice et du clivage de la cellule.

1. Voies des récepteurs de mort : ils font partis de la famille des récepteurs aux TNF, NGF. Ils sont caractérisés par la présence d’un domaine de mort (death domain). Ils sont tous composé de domaines extra cellulaire qui déterminent la spécificité de certaines liaisons à des ligands. L’interaction par la voie des récepteurs de morts est toujours direct : contact cellule-cellule entre la cellule cible et le lymphocyte.

Il y a deux voies, une intrinsèque avec la caspase 8 qui clive la caspase 3, ou une voie extrinsèque mitochondriale avec la caspase 8 qui au niveau de la mitochondrie induit l’association du cytochrome c et PAF…activation caspase 3. Retenir les deux voies. On les appelle aussi les voies de TYPE 1 et TYPE 2 elles peuvent être ou non concomitantes.

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