Pharmacologie, hérédité mendélienne

L'hérédité mendélienne classique ou monogénique est basée sur la transmission d'un seul gène sous un mode dominant, récessif ou lié au chromosome sexuel X (ou Y). Les découvertes sur la structure de l'ADN, le code génétique, le génome et l'observation de caractères et maladies génétiques ne répondant pas aux lois de la génétique formelle (hérédité mendélienne) ont orienté les chercheurs vers la définition d'autres modes de transmission dont ceux reliés à l'hérédité multifactorielle et mitochondriale. Par contre l'hérédité multifactorielle fait appel à la synergie de gènes et facteurs environnementaux. L'hérédité mitochondriale extra nucléaire ne peut-être transmise que par la mère dont les cellules contiennent un nombre variable de mitochondries. Plusieurs facteurs peuvent modifier le phénotype attendu chez un individu. Il est d'ores et déjà acquis que nos connaissances sur le mode de transmission des caractères normaux et des maladies seront décuplées dans un avenir plus ou moins rapproché avec une meilleure compréhension de la structure des gènes, leur rôle et l'interaction des gènes entre eux et avec l'environnement.

I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE

- Hérédité autosomique dominante

- Hérédité autosomique récessive

- Hérédité récessive liée au chromosome X

I.1 Généralités:

Le gène d'eucaryote est formé d'une succession de parties codantes (exons) et de parties non codantes (introns)--> ARN pré-messager ; épissage (ou ‘splicing') -->ARN messager.

La méiose (1 cellule diploïde à 46 chromosomes --> 4 cellules haploïdes à 23 chromosomes) est, avec les mutations, le processus responsable de la diversité et du brassage génétique par:

répartition aléatoire des chromosomes dans les gamètes

échange entre chromosomes homologues ('crossing over')..

Les eucaryotes ont 2 copies du message héréditaire (au contraire des procaryotes et des virus),1 paternelle et 1 maternelle ; 2 allèles sont 2 alternatives d'un gène, situés à la même place (ou locus) sur les 2 copies du génome ; le changement d'un caractère héréditaire au niveau d'une des 2 copies du génome (chromosomes homologues) peut :

soit modifier le phénotype : ce changement s'exprime sur le mode dominant (D).

soit ne pas modifier le phénotype : gène récessif (R).

Si 2 allèles s'expriment simultanément, les gènes sont dits co-dominants (ex: système A,B,O).

un sujet qui, pour un même locus, a 2 allèles identiques est dit homozygote (HOZ) pour cet allèle

un sujet qui, pour un même locus, a 2 allèles différents est dit hétérozygote (HEZ) pour cet allèle

--> un caractère récessif ne s'exprime phénotypiquement qu' à l'état HOZ.

Ce schéma général est le mode de l'hérédité autosomique; mais les chromosomes sexuels sont différents chez l' homme et chez la femme: chez la femme, XX, récessivité et dominance des caractères liés à l' X s'exerceront comme pour les autosomes; chez l'homme, XY, et donc hémizygote pour l' X, le phénotype sera l'expression du génotype de X.

I.2 Hérédité autosomique dominante (AD):

Cas le plus fréquent : Aa x AA (mariage d'un sujet HEZ atteint et d'un sujet normal).

Les sujets atteints naissent toujours d'un parent porteur du même caractère (sauf mutation).

Le caractère apparaît à chaque génération (ne saute pas de génération, sauf lorsque la pénétrance est réduite)

Il y a autant de filles que de garçons atteints.

Il y a en moyenne dans les fratries autant de sujets atteints que de sujets sains.

Un sujet atteint a la moitié de ses descendants atteints (statistiquement).

Un sujet sain a tous ses enfants indemnes.On n' observe pas particulièrement de consanguinité.

Le caractère peut apparaître par mutation, puis se transmettre, ou, si les tares sont sévères, être éliminé rapidement.

Remarques :

La plupart du temps, on ignore ce que serait un sujet HOZ pour le caractère dominant. Certaines observations suggèrent qu' il aurait une atteinte plus sévère, plus tôt, ou des troubles plus rapidement évolutifs.

Notion de pénétrance et d'expressivité .

Si une maladie n'est pas compatible avec la reproduction, sa fréquence est celle de son taux de mutation.

Exemples de maladies AD :

Achondroplasie

Aniridie,

Maladie de Marfan

Myotonie de Steinert

Polydactylie

Polypose colique multiple

I.3 Hérédité autosomique récessive (AR):

Cas le plus fréquent : Aa x Aa (mariage de 2 sujets hétérozygotes bien portants).

Génotype parental: Aa * Aa

Pour une maladie rare, les sujets atteints naissent en général de parents normaux.

Il y a autant de filles que de garçons atteints.

Il y a en moyenne dans les fratries un sujet atteint pour trois sujets sains.

Un sujet atteint qui se marie à un sujet normal non apparenté donne habituellement naissance à

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