Le Mediator

Le Mediator

Le benfluorex a été commercialisé en France de 1976 à 2009 sous le nom de Médiator par les laboratoires Servier. Il a obtenu son AMM en France en 1974. Cette molécule appartient à la famille des fenfluramines dont les principaux autres représentants ont été : La dl fenfluramine (Pondéral, AMM en 1965) et l’isomère d, la d-fenfluramine (Isoméride, AMM 1985). Isoméride et Pondéral ont été retirés du marché en1997 suite à des effets indésirables graves de type de valvulopathies cardiaques et d’hypertension artérielle pulmonaire. Ces deux médicaments avaient les indications d’anorexigènes.

Le Médiator a été positionné sur le marché, selon l’AMM, comme adjuvant au traitement des hypertriglycéridémies et comme adjuvant au régime chez les diabétiques en surcharge pondérale, mais pas comme anorexigène.

I/ Historique

Les composés amphétaminiques ont été décrits les premiers comme ayant des propriétés anorexigènes, donc capables de réduire l’appétit. En 1937, Davidoff et Reifenstein décrivent pour la première fois les propriétés anorexigènes de l’amphétamine. Les résultats chez l’homme seront ensuite confirmées par Nathanson et al en 1939. C’est en 1940 que sont publiées les expériences d’Hetherington et al montrant que les lésions de l’hypothalamus ventromédian chez le rat étaient susceptibles de provoquer une hyperphagie et d’entrainer l’obésité.

Ces recherches ont permits le développement de la physiologie et de la pharmacologie de la faim et de la satiété aboutissant au développement de nombreux médicaments anorexigènes mis sur le marché dans le monde pour le traitement de l’obésité.

En 1962, Jacques-R Boissier présente une revue de la pharmacologie des anorexigènes en développant la physiologie de l’appétit et de la faim ainsi que les méthodes pharmacologiques d’investigations des médicaments anorexigènes.

Il énonce donc en 1961 : « Tous les anorexigènes peuvent etre considérés comme des phényléthylamines substituées. Il existe une filiation chimique directe entre ces substances et les deux phényl-éthylamines naturelles que sont l’adrénaline et l’éphédrine. Ceci explique que tous les anorexigènes développeront à des degrés divers deux actions latérales : action sympathomimétique et action stimulante au niveau du système nerveux central». La classe fenfluramines, développées plus tard sont aussi des composés phényl-éthylamines substituées, y compris le benfluorex.

Les Amphétamines citées par JR Boissier sont les suivantes :

- L’amphétamine (racémique), la l amphétamine et la d amphétamine.

Il rappelle que ces composés possèdent essentiellement des actions sympathomimétiques et stimulantes du système nerveux central. L’isomère dextrogyre (d) est le plus pshychoanaleptique et l’isomère levogyre (l) le plus sympathomimétique. Il énonce « ceci explique que, à côté d’une action anorexigène indéniable, il se développe très souvent des effets secondaires indésirables »

- La métamphétamine

- la phénylpropanolamine dont s’accompagne d’une faible stimulation centrale mais de fortes réactions cardiovasculaires (tachycardie, hypertension artérielle) limitant l’intéret de son effet anorexigène en pratique.

- Les phénylmorpholines : la phenmétrazine et la phendimétrazine. C’est la première qui a été le plus étudiée. Elle est possède une action anorexigène avec des actions centrales et cardiovasculaires nettement inférieures à celles observées avec l’amphétamine. Mais l’anorexie s’accompagne d’excitation du SNC, d’hypertension et de modifications de l’ECG.

- La Benzphétamine comparable à la phenmétrazine.

- La phentermine (2 methyl-amphétamine) dont l’action anorexigène est comparable à celle des composés précédents et dont l’action centrale identique à celle de la phenmétrazine.

- La chlorphentermine : Cette substance, dérivée de la précédente, possède une action anoréxigène comparable à celle des précédentes. Son action stimulante est très inférieure à celle de l’amphétamine, presque nulle aux doses anorexiantes.

- Amphépramone (diéthylpropion) dont dose anorexigène efficace est la moitié de celle de la d-amphétamine.

Selon JR Boissier, le mécanisme de l’action anorexigènes de l’amphétamine se situe au niveau du système nerveux central par une action au niveau hypothalamique. Le centre de l’appétit serait déprimé. L’injection d’amphétamine au niveau du centre hypothalamique de l’appétit et non pas au niveau du centre ventro-médian de la satiété, entraine l’arret de la prise de nourriture. Une action pschychotrope intervient également, provoquant chez le sujet traité, une sensation de bien-etre et de force qui lui permet d’accepter le régime restrictif qui lui est proposé et d’adopter un nouveau rythme alimentaire contraire à ses habitudes et à ses gouts.

Relation structure activité :

Tous les anorexigènes dérivent de la phényl-éthylamine. C’est l’existence d’un azote basique par un double chainon carboné qui induit des propriétés stimulantes du système nerveux central.

Selon JR Boissier, il existe des règles indicatives qui ne doivent pas être considérées comme absolues :

- la présence d’un oxygène, surtout alcoolique secondaire, sur le carbone en alpha du noyau augmente les propriétés sympathomimétiques (éphédrine, phénylpropanolamine, amphépramone)

- Une double substitution sur le carbone en beta du noyau diminue l’action stimulante (phényl-ter-butylamines)

- Il en est de même lorsque l’azote est substitué par un radical lourd (benzphétamine)

- Une substitution, surtout chlorée, en para sur le noyau, diminue considérablement l’action stimulante, mais diminue légèrement l’action anorexigène (chlorphentermine).

- La substitution de l’azote ou du carbone par des radicaux méthyl augmente considérablement, lorsquelle est isolée, l’action pshycho-analeptique (amphétamine,

méthamphétamine).

JR Boissier mentionne

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