Glutamine

Q's next: les diverses fonctions de la glutamine dans le métabolisme, la biologie cellulaire et le cancer

• RJ DeBerardinis &
• T Cheng 

Oncogene volume 29 , pages313 - 324 ( 2010 ) Citer cet article

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Abstrait

Plusieurs décennies de recherche ont cherché à caractériser le métabolisme des cellules tumorales dans l'espoir que des activités spécifiques à la tumeur puissent être exploitées pour traiter le cancer. L'origine de l'observation séminale de la glycolyse aérobie dans les cellules tumorales par Warburg s'est concentrée sur le métabolisme du glucose. Toutefois, depuis les années 1950, les biologistes du cancer ont également reconnu l’importance de la glutamine (Q) en tant que nutriment pour la tumeur. La glutamine contribue à pratiquement toutes les tâches métaboliques essentielles des cellules tumorales en prolifération : elle participe à la bioénergétique, soutient les défenses cellulaires contre le stress oxydatif et complète le métabolisme du glucose dans la production de macromolécules. L’intérêt pour le métabolisme de la glutamine a été encore accru par les récentes découvertes selon lesquelles c- myccontrôle l'absorption et la dégradation de la glutamine, et que la glutamine elle-même exerce une influence sur un certain nombre de voies de signalisation qui contribuent à la croissance tumorale. Ces observations stimulent un effort renouvelé pour comprendre la régulation du métabolisme de la glutamine dans les tumeurs et pour développer des stratégies visant à cibler le métabolisme de la glutamine dans le cancer. Dans cette étude, nous examinons les rôles protéiques de la glutamine dans le cancer, à la fois dans le soutien direct de la croissance tumorale et dans la médiation de certains effets complexes sur le métabolisme du corps entier qui sont caractéristiques de la progression tumorale.

Introduction :

Les tumeurs sont des entités métaboliques. Ils puisent dans la circulation sanguine les nutriments, les absorbent par des voies biochimiques et sécrètent les déchets qui deviennent ensuite des substrats pour le métabolisme ailleurs dans le corps. Le métabolisme des tumeurs fascine les biologistes du cancer depuis les expériences de Warburg dans les années 1920, qui montraient que les cellules tumorales d'ascite de souris étaient capables d'atteindre des taux inattendus de consommation de glucose et de sécrétion de lactate en présence d'oxygène (effet Warburg). Parce que ce comportement était si différent des tissus différenciés qu’il utilisait à titre de comparaison, ces premières observations stimulèrent l’espoir que les idiosyncrasies métaboliques des tumeurs pourraient être exploitées au profit des patients cancéreux ( Warburg, 1925 , 1956).). En termes d'imagerie tumorale, cela s'est avéré vrai; l'utilité de la tomographie par émission de positrons 2- [18F] -fluoro-2-désoxy-D-glucose et de la spectroscopie à résonance magnétique 1 H dans le cancer humain dépend précisément de la capacité de ces modalités à détecter l'absorption de glucose et la production de lactate. L'intérêt pour l'effet Warburg en tant que talon d'Achille à exploiter dans le traitement du cancer a été stimulé davantage en montrant que l'amélioration du métabolisme du glucose est une conséquence commune de nombreuses mutations responsables du cancer chez l'homme, et peut donc être un processus central essentiel pour la tumeur. croissance ( Flier et al., 1987 ; Shim et al., 1997 ; Osthus et al., 2000 ; Elstrom et al., 2004 ; Matoba et al., 2006; Kroemer et Pouyssegur, 2008 ).

En termes de développement de stratégies de traitement du cancer, toutefois, le métabolisme tumoral s’est révélé jusqu’à présent être davantage un Saint Graal qu’un talon d’Achille. Une partie de la difficulté réside dans la flexibilité des systèmes métaboliques et dans la panoplie de nutriments auxquels les tumeurs ont accès. Ainsi, une image complète du métabolisme de toute tumeur doit prendre en compte l’apport simultané de plusieurs nutriments. Parmi les autres nutriments disponibles dans les tumeurs, la glutamine, l'acide aminé le plus abondant dans le plasma et le principal vecteur d'azote entre les organes. La glutamine est également deuxième après le glucose en termes d’intérêt persistant pour son rôle dans le métabolisme des cellules tumorales, qui remonte maintenant à plus de 50 ans ( Eagle, 1955 ; Kvamme et Svenneby, 1960).). En culture, les cellules tumorales sont des consommateurs avides de glutamine, qui la métabolisent à un taux largement supérieur à celui de tout autre acide aminé ( Eagle, 1955 ). Il en va de même pour les tumeurs implantées sur des pédicules vasculaires chez le rat afin de permettre des mesures précises des taux d'extraction d'acides aminés du sang ( Sauer et al., 1982 ; Sauer et Dauchy, 1983 ). Ces observations ont conduit à l’idée que le métabolisme de la glutamine restait avec l’effet Warburg en tant que composante majeure du phénotype métabolique général des cellules tumorales en prolifération ( Kovacevic et McGivan, 1983 ).

L'importance de la glutamine dans le métabolisme des cellules tumorales provient des caractéristiques qu'elle partage avec le glucose. Les deux nutriments contribuent à satisfaire deux besoins importants en matière de prolifération de cellules tumorales: la bioénergétique (production d'adénosine triphosphate (ATP)) et la fourniture d'intermédiaires pour la synthèse macromoléculaire ( DeBerardinis et al., 2008b ). Un certain nombre d'excellentes discussions sur l'utilisation de la glutamine dans le cancer ont déjà été présentées ( Medina et al., 1992 ; Souba, 1993).). De manière surprenante, cependant, ce n’est que récemment que l’on a rapporté que les oncogènes influent sur le métabolisme de la glutamine comme ils le font pour le glucose, et que la génétique des tumeurs peut dicter la dépendance cellulaire à la glutamine pour sa survie. En outre, d'autres études ont révélé des rôles divers et inattendus pour la glutamine et ses sous-produits dans la signalisation cellulaire, liant ainsi le métabolisme de la glutamine à la survie et à la croissance des cellules, au-delà de ses rôles dans le métabolisme intermédiaire. Dans cette étude, nous examinons les fonctions métaboliques et non métaboliques de la glutamine dans les cellules tumorales, l'intégration du métabolisme du glucose et de la glutamine dans la croissance tumorale et les aspects du métabolisme de la glutamine dans l'ensemble du corps susceptibles d'influer sur la morbidité et la mortalité des patients cancéreux.

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